Unterschiede zwischen dem Pitt-Hopkins-Syndrom (rechts) und einem Kontrollorganoid (links). (Papes et al., Nature Communications, 2022) Wissenschaftler haben Veränderungen in der neurologischen Struktur entdeckt, die dem zugrunde liegen könnten Autismus-Spektrum-Störung bekannt als Pitt-Hopkins-Syndrom , dank der Hilfe von im Labor gezüchteten Gehirnen, die aus menschlichen Zellen entwickelt wurden.
Darüber hinaus konnten die Forscher verloren gegangene genetische Funktionen durch den Einsatz zweier unterschiedlicher Gentherapiestrategien wiederherstellen – was auf die Möglichkeit von Behandlungen hindeutet, die den Betroffenen eines Tages neue Möglichkeiten zur Verbesserung ihrer Lebensqualität bieten könnten.
Das Pitt-Hopkins-Syndrom ist eine neurologische Entwicklungsstörung, die auf eine Mutation in einem DNA-Management-Gen namens Transkriptionsfaktor 4 zurückzuführen ist ( TCF4 ). Eingeordnet am Autismus Aufgrund seiner schwerwiegenden Auswirkungen auf die motorischen Fähigkeiten und die sensorische Integration handelt es sich um eine komplexe Erkrankung mit unterschiedlichen Schweregraden.
Darüber hinaus werden Veränderungen im TCF4-Gen mit anderen Formen von Autismus und verschiedenen neurologischen Entwicklungsstörungen in Verbindung gebracht, darunter Schizophrenie .
Trotz seiner eindeutigen Bedeutung für die Entwicklung unseres Gehirns wissen wir überraschend wenig über die Mechanismen des Gens, weder in seinen typischen noch in seinen mutierten Formen.
Forscher der Universität Campinas in Spanien und der University of California San Diego (UC San Diego) wollten dies ändern, indem sie die Funktionsweise der Gene in einer Umgebung untersuchten, die einem sich entwickelnden Gehirn so nahe kommt, wie es ethisch vertretbar ist.
Hautzellen von Freiwilligen mit der Diagnose Pitt-Hopkins-Syndrom wurden umprogrammiert Stammzellen das die Grundlagen einer hirnähnlichen Masse bildete, die als kortikales Organoid des Gehirns bezeichnet wird.
Organoide sind vereinfachte Versionen eines echten Gehirns, die nicht alle Funktionen erfüllen können, die von einem tatsächlichen Organ erwartet werden. Dennoch helfen sie Forschern dabei, Aspekte des Gehirns zu untersuchen, indem sie Merkmale wie die Reihenfolge der Gewebeentwicklung und die Kaskade chemischer Auslöser aufzeigen, die wir bei einem heranwachsenden Fötus sehen könnten.
Indem sie den Fortschritt von Geweben mit den mutierten Versionen von TCF4 von Personen mit Pitt-Hopkins-Syndrom untersuchten und sie mit Geweben mit typischeren TCF4-Genen verglichen, konnten die Forscher Veränderungen in der Struktur und Funktionsweise der Gewebe kartieren.
„Auch ohne Mikroskop konnte man erkennen, welches Gehirnorganoid die Mutation aufwies.“ sagt Kinderarzt Alysson R. Muotri von der UC San Diego.
Die mit atypischen TCF4-Genen erzeugten Massen waren zum einen deutlich kleiner als die Kontrollorganoide, wobei einige eine polarisierte Verzerrung in ihrer allgemeinen Struktur aufwiesen.
Die Forscher fanden außerdem heraus, dass die Version des Gens, das für das Pitt-Hopkins-Syndrom verantwortlich ist, die Vorläuferzellen einfriert, aus denen verschiedene Arten von Neuronen entstehen, wodurch ihre Fähigkeit zur Diversifizierung beeinträchtigt wird.
Dies führt zu einer Verringerung der Anzahl der Neuronen im Kortex sowie zu einem Rückgang ihrer Aktivität – zwei Faktoren, die helfen könnten, die tiefgreifenderen Unterschiede in Gehirnen mit Autismus oder Schizophrenie zu erklären.
Ein Teil der Ursache für diesen Rückgang der neuronalen Differenzierung scheint ein Rückgang einer bestimmten Art von Signalübertragung zu sein, die über Zellmembranen erfolgt.
Durch die künstliche Unterstützung dieses Signals durch gezielte Arzneimittel stellten die Forscher fest, dass sie zumindest einen Teil der neuronalen Vielfalt und elektrischen Aktivität in die kortikalen Bereiche der Organoide zurückführen konnten.
Durch die genetische Korrektur der TCF4-Mutationen im Gewebe wurden auch die Auswirkungen der Mutation umgekehrt, sodass die aus Freiwilligen mit Pitt-Hopkins-Syndrom hergestellten Organoide den Kontrollorganoiden ähnlicher aussehen.
„Die Tatsache, dass wir dieses eine Gen korrigieren können und das gesamte Nervensystem sich selbst auf funktioneller Ebene wiederherstellt, ist erstaunlich“, sagt Mootri
Es handelt sich um eine kleine Schlüsselinformation, die eines Tages zu einigen revolutionären Therapien führen könnte, auch wenn dieser Tag noch in weiter Ferne liegt.
Organoide sind keine voll funktionsfähigen Gehirne und lassen viel Raum für übersehene Faktoren, die die Sache komplizieren könnten.
Noch wichtiger ist, dass Erkrankungen wie Autismus und Schizophrenie erst nach der Geburt sichtbar werden. Ohne zu wissen, wie sich Veränderungen in der Differenzierung und Aktivität von Nerven auf die Funktion eines vollständiger ausgebildeten Gehirns auswirken, ist es unmöglich, den Wert solcher Therapien einzuschätzen.
Doch obwohl dies ein kleiner Schritt zum Verständnis der Entstehung einiger neurologischer Entwicklungsstörungen ist, ist es auch ein Durchbruch, der den von dem mutierten Gen Betroffenen die Wahl lassen könnte, wie sie mit ihrem Wohlbefinden umgehen wollen.
„Für diese Kinder und ihre Angehörigen wäre jede Verbesserung der motorisch-kognitiven Funktion und der Lebensqualität einen Versuch wert.“ sagt Mootri
Diese Forschung wurde veröffentlicht in Naturkommunikation .