(narvik/Getty Images Plus) Je mehr Forscher darüber wissen, wie das funktioniert Coronavirus umso wirksamer ist die Suche nach Medikamenten zur Bekämpfung.
Das war die Idee, von der meine Kollegen und ich hofften, dass sie wahr werden würde, als wir vor zwei Monaten mit der Erstellung einer Karte des Coronavirus begannen.
Die Karte zeigt alle Coronavirus-Proteine und alle im menschlichen Körper vorkommenden Proteine, mit denen diese viralen Proteine interagieren könnten.
Theoretisch ist jeder Schnittpunkt auf der Karte zwischen viralen und menschlichen Proteinen ein Ort, an dem Medikamente das Coronavirus bekämpfen könnten . Aber anstatt zu versuchen, neue Medikamente zu entwickeln, die an diesen Wechselwirkungspunkten wirken, haben wir uns an den mehr als 2.000 einzigartigen Medikamenten orientiert, die bereits von der FDA für den menschlichen Gebrauch zugelassen sind.
Wir gingen davon aus, dass sich irgendwo auf dieser langen Liste einige Medikamente oder Verbindungen befinden würden, die mit denselben menschlichen Proteinen wie das Coronavirus interagieren.
Wir hatten Recht.
Unser multidisziplinäres Forscherteam an der University of California, San Francisco, namens QCRG , identifizierte 69 bestehende Medikamente und Verbindungen mit Potenzial zur Behandlung von COVID-19 .
Vor einem Monat haben wir mit dem Versand von Kisten mit diesen Medikamenten begonnen Pasteur-Institut in Paris Und Berg Sinai in New York, um zu sehen, ob sie tatsächlich das Coronavirus bekämpfen.
In den letzten vier Wochen haben wir 47 dieser Medikamente und Verbindungen im Labor gegen lebende Coronaviren getestet. Ich freue mich, Ihnen mitteilen zu können, dass wir einige starke Behandlungsansätze und zwei verschiedene Mechanismen für die Wirkung dieser Medikamente identifiziert haben SARS-CoV-2 Infektion.
Unsere Erkenntnisse waren veröffentlicht am 30. April im Tagebuch Natur .
Der Testprozess
Die von uns entwickelte Karte und der FDA-Arzneimittelkatalog, mit dem wir sie verglichen haben, zeigten, dass es potenzielle Wechselwirkungen zwischen den Arzneimitteln gab Virus , menschliche Zellen und bestehende Medikamente oder Verbindungen.
Aber wir wussten nicht, ob die von uns identifizierten Medikamente einen Menschen resistenter gegen das Virus machen würden, anfälliger oder überhaupt etwas bewirken würden.
Um diese Antworten zu finden, brauchten wir drei Dinge: die Medikamente, lebende Viren und Zellen, in denen wir sie testen konnten. Optimal wäre es, die Medikamente in infizierten menschlichen Zellen zu testen.
Wissenschaftler wissen jedoch noch nicht, welche menschlichen Zellen sich am besten für die Untersuchung des Coronavirus im Labor eignen. Stattdessen haben wir Zellen der Afrikanischen Grünen Meerkatze verwendet werden häufig anstelle menschlicher Zellen verwendet um antivirale Medikamente zu testen. Sie können leicht mit dem Coronavirus infiziert werden und reagieren auf Medikamente sehr ähnlich wie menschliche Zellen.
Nachdem wir diese Affenzellen mit lebenden Viren infiziert hatten, fügten unsere Partner in Paris und New York der Hälfte die von uns identifizierten Medikamente hinzu und behielten die andere Hälfte als Kontrolle. Anschließend maßen sie die Virusmenge in den Proben und die Anzahl der lebenden Zellen. Wenn die Proben mit Arzneimitteln im Vergleich zur Kontrolle eine geringere Viruszahl und mehr lebende Zellen aufwiesen, würde dies darauf hindeuten, dass die Arzneimittel die Virusreplikation stören. Die Teams untersuchten auch, wie giftig die Medikamente für die Zellen waren.
Nachdem wir die Ergebnisse von Hunderten von Experimenten mit 47 der vorhergesagten Medikamente durchgesehen haben, scheint es, dass unsere Wechselwirkungsvorhersagen korrekt waren. Einige der Medikamente bekämpfen tatsächlich das Coronavirus, andere machen Zellen anfälliger für Infektionen.
Es ist äußerst wichtig, sich daran zu erinnern, dass es sich hierbei um vorläufige Ergebnisse handelt, die nicht an Menschen getestet wurden. Niemand sollte rausgehen und diese Medikamente kaufen.
Die Ergebnisse sind jedoch aus zwei Gründen interessant. Wir haben nicht nur einzelne Medikamente gefunden, die vielversprechend scheinen, das Coronavirus zu bekämpfen oder Menschen anfälliger dafür machen könnten; Auf zellulärer Ebene wissen wir, warum dies geschieht.
Wir haben zwei Gruppen von Medikamenten identifiziert, die das Virus beeinflussen, und zwar auf zwei verschiedene Arten, von denen eine nie beschrieben wurde.
Störende Übersetzung
Auf einer grundlegenden Ebene, Viren Es verbreitet sich, indem es in eine Zelle eindringt, einen Teil der Zellmaschinerie kapert und damit weitere Kopien des Virus anfertigt. Diese neuen Viren infizieren dann andere Zellen. Ein Schritt dieses Prozesses besteht darin, dass die Zelle aus viraler RNA neue virale Proteine herstellt. Dies nennt man Übersetzung.
Als wir die Karte durchgingen, bemerkten wir, dass mehrere virale Proteine mit menschlichen Proteinen interagierten, die an der Translation beteiligt sind, und dass eine Reihe von Arzneimitteln mit diesen Proteinen interagierten. Nachdem wir sie getestet hatten, fanden wir zwei Verbindungen, die die Übersetzung des Virus stören.
Die beiden Verbindungen heißen Ternatin-4 Und Zotatifin . Beide werden derzeit zur Behandlung des multiplen Myeloms eingesetzt und scheinen zu wirken COVID 19 durch Bindung an und Hemmung von Proteinen in der Zelle, die für die Translation benötigt werden.
Plitidepsin ist ein ähnliches Molekül wie Ternatin-4 und durchläuft derzeit eine klinische Studie zur Behandlung von COVID-19 . Das zweite Medikament, Zotatifin , trifft auf ein anderes Protein, das an der Übersetzung beteiligt ist. Wir arbeiten mit dem CEO des Unternehmens zusammen, das es herstellt, um es in den Markt zu bringen klinische Versuche so schnell wie möglich.
Sigma-Rezeptoren
Die zweite Gruppe von Medikamenten, die wir identifiziert haben, wirkt auf ganz andere Weise.
Zellrezeptoren finden sich sowohl im Inneren als auch auf der Oberfläche aller Zellen. Sie schauspielern wie spezielle Schalter . Wenn ein bestimmtes Molekül an einen bestimmten Rezeptor bindet, weist dies eine Zelle an, eine bestimmte Aufgabe zu erfüllen. Viren nutzen häufig Rezeptoren, um Zellen infizieren .
Unsere ursprüngliche Karte identifizierte zwei vielversprechende MV-Zellrezeptoren für medikamentöse Behandlungen SigmaR1 und SigmaR2. Tests bestätigten unseren Verdacht.
Wir haben sieben Medikamente oder Moleküle identifiziert, die mit diesen Rezeptoren interagieren. Zwei Antipsychotika, Haloperidol Und Melperon , die zur Behandlung eingesetzt werden Schizophrenie , zeigte antivirale Aktivität gegen SARS-CoV-2.
Zwei wirksame Antihistaminika, Clemastine Und Cloperastin , zeigte ebenfalls antivirale Aktivität, ebenso wie die Verbindung PB28 und das weibliches Hormon Progesteron .
Denken Sie daran, dass all diese Wechselwirkungen bisher nur an Affenzellen in Petrischalen beobachtet wurden.
Derzeit wissen wir nicht genau, wie die viralen Proteine die SigmaR1- und SigmaR2-Rezeptoren manipulieren. Wir glauben, dass das Virus diese Rezeptoren nutzt, um Kopien von sich selbst zu erstellen. Daher hemmt eine Verringerung ihrer Aktivität wahrscheinlich die Replikation und verringert die Infektion.
Interessanterweise gibt es eine siebte Verbindung – eine Zutat, die häufig in … vorkommt Hustenstiller, genannt Dextromethorphan – bewirkt das Gegenteil: Seine Anwesenheit hilft dem Virus. Als unsere Partner infizierte Zellen mit dieser Verbindung testeten, konnte sich das Virus leichter vermehren und mehr Zellen starben.
Dies ist möglicherweise eine sehr wichtige Erkenntnis, aber, und ich kann das nicht genug betonen, es sind weitere Tests erforderlich, um festzustellen, ob Hustensaft mit diesem Inhaltsstoff von jemandem, der an COVID-19 erkrankt ist, vermieden werden sollte.
Alle diese Erkenntnisse sind zwar spannend, müssen jedoch noch klinischen Studien unterzogen werden, bevor die FDA oder jemand anderes entscheiden kann, ob sie als Reaktion auf COVID-19 eines dieser Medikamente einnehmen oder absetzen soll. Weder Menschen noch politische Entscheidungsträger oder Medien sollten das tun Panik und voreilige Schlüsse ziehen .
Eine weitere interessante Sache ist, dass Hydroxychloroquin – das umstrittene Medikament, das gezeigt hat gemischte Ergebnisse bei der Behandlung von COVID-19 – bindet auch an die SigmaR1- und SigmaR2-Rezeptoren. Basierend auf unseren Experimenten in beiden Labors glauben wir jedoch nicht, dass Hydroxychloroquin effizient an sie bindet.
Forscher wissen seit langem, dass Hydroxychloroquin leicht an Rezeptoren im Herzen bindet kann Schäden verursachen . Aufgrund dieser unterschiedlichen Bindungstendenzen glauben wir nicht, dass Hydroxychloroquin eine zuverlässige Behandlung ist. Laufende klinische Studien sollte diese Unbekannten bald klären.
Behandlung eher früher als später
Unsere Idee war, dass wir durch ein besseres Verständnis der Wechselwirkungen zwischen dem Coronavirus und dem menschlichen Körper Behandlungsmöglichkeiten unter den Tausenden von Medikamenten und Verbindungen finden könnten, die es bereits gibt.
Unsere Idee hat funktioniert. Wir haben nicht nur mehrere Medikamente gefunden, die SARS-CoV-2 bekämpfen könnten, wir haben auch erfahren, wie und warum.
Aber das ist nicht das Einzige, worüber man sich freuen kann. Dieselben Proteine, die SARS-CoV-2 zur Infektion und Vermehrung menschlicher Zellen verwendet und auf die diese Medikamente abzielen, werden ebenfalls gekapert verwandte Coronaviren SARS-1 und MERS .
Wenn also eines dieser Medikamente wirkt, ist es wahrscheinlich, dass es dagegen wirksam ist COVID-22, COVID-24 oder alle zukünftigen Iterationen von COVID, die auftreten könnten.
Werden diese vielversprechenden Hinweise Wirkung zeigen?
Der nächste Schritt besteht darin, diese Medikamente in Studien am Menschen zu testen. Wir haben mit diesem Prozess bereits begonnen und im Rahmen dieser Studien werden Forscher wichtige Faktoren wie Dosierung, Toxizität und mögliche positive oder schädliche Wechselwirkungen im Zusammenhang mit COVID-19 untersuchen.
Nevan Krogan , Professor und Direktor des Quantitative Biosciences Institute und leitender Forscher an den Gladstone Institutes, Universität von Kalifornien, San Francisco .
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