Elektronenmikroskopische Aufnahme von SARS-CoV-2. (NIAID/NIH/Flickr/Public Domain) Stellen Sie sich vor, Sie wären mit einem tödlichen Virus infiziert Virus das macht dich schmerzunempfindlich. Wenn Sie merken, dass Sie infiziert sind, ist es bereits zu spät. Du hast es weit und breit verbreitet.
Jüngste Erkenntnisse in meinem Labor legen nahe, dass dieses Szenario ein Grund dafür sein könnte, dass sich Menschen damit anstecken SARS-CoV-2 , der Virus verursacht COVID 19 , möglicherweise die Krankheit verbreiten, ohne es zu wissen.
Bisher konzentrierten sich die meisten Berichte darauf, wie das Virus über das Virus in Zellen eindringt ACE2-Protein auf der Oberfläche vieler Zellen.
Aber jüngste Studien , die noch nicht von Experten begutachtet wurden, legen nahe, dass es einen anderen Weg zur Infektion der Zelle gibt, der es ihr ermöglicht, das Nervensystem zu infizieren.
Dies führte dazu, dass meine Forschungsgruppe einen Zusammenhang zwischen einem bestimmten zellulären Protein und Schmerz entdeckte – eine Interaktion, die durch das Coronavirus gestört wird . Unsere Forschung wurde nun einem Peer-Review unterzogen und wird dies auch tun in der Zeitschrift veröffentlicht SCHMERZ .
Ich bin Wissenschaftler der untersucht, wie Proteine auf Zellen Schmerzsignale auslösen, die über den Körper an das Gehirn weitergeleitet werden.
Wenn diese Proteine aktiv sind, sprechen die Nervenzellen miteinander. Dieses Gespräch findet bei chronischen Schmerzen in ohrenbetäubender Lautstärke statt.
Indem wir also untersuchen, was die Veränderung der Erregbarkeit von Nervenzellen verursacht, können wir beginnen zu entschlüsseln, wie chronischer Schmerz entsteht. Dadurch können wir auch Möglichkeiten entwickeln, dieses Gespräch stumm zu schalten, um chronische Schmerzen zu lindern oder zu stoppen.
Mein Labor hat ein langjähriges Interesse an der Entwicklung nichtopioidbasierter Alternativen zur Schmerzbehandlung.
Zusammenhang zwischen SARS-CoV-2 und Schmerz
Sie fragen sich vielleicht, wie mein Labor begann, den Zusammenhang zwischen SARS-CoV-2 und Schmerzen zu untersuchen.
Wir haben uns inspirieren lassen zwei vorläufig Berichte, die auf dem Preprint-Server BioRxiv erschienen, zeigten, dass die berüchtigten Spike-Proteine auf der Oberfläche des SARS-CoV-2-Virus an ein Protein namens Neuropilin-1 banden.
Das bedeutet, dass das Virus dieses Protein auch nutzen kann, um in Nervenzellen einzudringen sowie durch das ACE2-Protein .
Für das vergangene Jahr, etwa sechs Monate vor dem Pandemie Nachdem sich herausstellte, dass meine Kollegen und ich die Rolle von Neuropilin-1 im Zusammenhang mit der Schmerzwahrnehmung untersucht hatten.
Da Neuropilin-1, wie der ACE2-Rezeptor, es Spike ermöglichte, in die Zellen einzudringen, fragten wir uns, ob dieser alternative Zugang auch mit Schmerzen zusammenhängen könnte.
Unter normalen Umständen steuert das Neuropilin-1-Protein das Wachstum von Blutgefäßen sowie das Wachstum und Überleben von Neuronen.
Wenn Neuropilin-1 jedoch an ein natürlich vorkommendes Protein namens Vascular Endothelial Growth Factor A (VEGF-A) bindet, löst dies Schmerzsignale aus. Dieses Signal wird über das Rückenmark an höhere Gehirnzentren weitergeleitet, um das Gefühl hervorzurufen, das wir alle als Schmerz kennen.
Beim Betrachten dieses Puzzles – Neuropilin-1 und VEGF-A und Neuropilin und Spike – fragten wir uns, ob es einen Zusammenhang zwischen Spike und Schmerz gibt.
Frühere Untersuchungen haben einen Zusammenhang zwischen VEGF-A und Schmerzen gezeigt. Für Menschen mit Arthrose zum Beispiel: Studien haben gezeigt, dass die Aktivität des VEGF-Gens erhöht ist in Flüssigkeiten, die Gelenke wie das Knie schmieren, ist mit höheren Schmerzwerten verbunden.
Obwohl die Aktivität des Neuropilin-1-Gens vorhanden ist höher in biologischen Proben von COVID-19-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen und die Aktivität des Neuropilin-1-Gens ist erhöht Schmerzempfindliche Neuronen in einem Tiermodell für chronische Schmerzen Die Rolle von Neuropilin-1 bei Schmerzen wurde bisher noch nie erforscht.
In In-vitro-Studien, die in meinem Labor mit Nervenzellen durchgeführt wurden, haben wir gezeigt, dass die Bindung von Spike an Neuropilin-1 die Schmerzsignalisierung verringert, was darauf hindeutet, dass es bei einem lebenden Tier auch eine schmerzlindernde Wirkung haben würde.
Wenn das Spike-Protein an das Neuropilin-1-Protein bindet, blockiert es die Bindung des VEGF-A-Proteins und entführt so den Schmerzschaltkreis einer Zelle. Diese Bindung unterdrückt die Erregbarkeit von Schmerzneuronen, was zu einer geringeren Schmerzempfindlichkeit führt.
(Dr. Samantha Perez-Miller, CC BY-SA)
Oben: Kristallstruktur der Neuropilin-1-b1-Domäne (weiße Oberfläche mit roter Bindungsstelle), die die Bindung von VEGF-A (links), Spike-Protein (Mitte) und dem Neuropilin-1-Inhibitor EG00229 (rechts) zeigt.
Aus dem COVID-19-Nebel taucht ein neues Schmerzziel auf
Wenn wir feststellen, dass das Neue Coronavirus Dass Zellen über ein mit Schmerzen verbundenes Protein angegriffen werden und das Protein beim Menschen deaktiviert werden kann, könnte einen neuen Weg für die Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung von COVID-19 eröffnen.
Ein kleines Molekül namens EG00229, das auf Neuropilin-1 abzielt wurde in einer Studie aus dem Jahr 2018 berichtet. Dieses Molekül bindet an dieselbe Region des Neuropilin-1-Proteins wie das virale Spike-Protein und VEGF-A.
Deshalb fragten ich und meine Kollegen, ob dieses Molekül Schmerzen blockieren könne. Dies geschah bei Schmerzsimulationen an Ratten. Unsere Daten bestätigten die Annahme, dass Neuropilin-1 ein neuer Akteur bei der Schmerzsignalisierung ist.
Es gibt Vorrang für die gezielte Ausrichtung auf das Neuropilin-1-Protein Krebs Behandlung: zum Beispiel a Klinische Phase-1a-Studie eines Antikörper angerufen MNRP1685A (bekannt unter dem Produktnamen Vesencumab), das erkennt und bindet an Neuropilin-1 und blockiert die VEGF-Bindung . Dies wurde von Krebspatienten meist gut vertragen, verursachte jedoch Schmerzen, anstatt sie zu blockieren.
Unsere Studien identifizieren einen anderen Ansatz, da wir gezielt das schmerzauslösende VEGF-A-Protein blockierten, was dann zu einer Schmerzlinderung führte.
Unsere hier beschriebene präklinische Arbeit liefert also eine Begründung dafür, in Zukunft auf das VEGF-A/NRP-1-Pro-Schmerz-Signalsystem abzuzielen klinische Versuche .
Die Analyse der Struktur des Neuropilin-1-Rezeptorproteins könnte die Entwicklung von Medikamenten ermöglichen, die auf diese kritische Stelle abzielen, die neben der Schmerzlinderung auch das Axonwachstum und das Zellüberleben steuert.
Beispielsweise könnten diese Medikamente, die auf den Neuropilin-1-Rezeptor abzielen, potenziell Virusinfektionen blockieren. Meine Gruppe testet derzeit mehrere Kandidatenverbindungen, von denen einige auf der allgemein als sicher geltenden Liste der FDA stehen.
Heimtückischer Virus, der den Menschen vorgaukelt, dass sie nicht an COVID-19 erkrankt sind. Aber ironischerweise könnte es uns das Wissen über ein neues Protein vermitteln, das für Schmerzen von entscheidender Bedeutung ist.
Im Wald vor uns tauchen zwei Wege auf: (1) Blockieren von Neuropilin-1, um den Eintritt von SARS-CoV-2 zu begrenzen, und (2) Blockieren von Neuropilin-1, um Schmerzen zu blockieren. 
Rajesh Khanna , Professor für Pharmakologie, Universität von Arizona .
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