Ein Chromosomenpaar. . (Steven Puetzer/The Image Bank/Getty Images) Fehler im menschlichen Genom sind Teil des Lebens. Während wir altern und sich die DNA repliziert, schleichen sich kleine Fehler in unsere Gene ein – ein falsch platzierter Buchstabe hier oder eine fehlerhafte Wiederholung dort –, die sich im Laufe der Zeit ansammeln können, um im ganzen Körper ein „Mosaik“ von Zellen mit einzigartigen Codes zu bilden. Manche Zellen können sogar ganze Chromosomen verlieren.
Ein Beispiel hierfür ist eine Erkrankung, bei der weißen Blutkörperchen ihr Y-Chromosom fehlt. Genannt mLOY ( (Mosaikverlust des Y-Chromosoms) kommt häufiger vor, als Sie vielleicht denken, und tritt bei etwa 40 Prozent der Männer über 70 auf.
Obwohl das Y-Chromosom seit langem als a gilt Schrumpfung In einer genetischen Einöde voller entbehrlicher DNA-Stücke kann das Fehlen eines Y-Chromosoms schwerwiegende gesundheitliche Folgen haben.
In epidemiologischen Studien wurde mLOY mit in Verbindung gebracht kürzere Lebensdauer und ein höheres Risiko von altersbedingten Krankheiten wie Krebs und Alzheimer. Laut einer neuen Studie, die den menschlichen Zustand bei Mäusen nachahmt, könnte die Erkrankung nun auch mit einer beeinträchtigten Herzfunktion in Zusammenhang stehen.
Seit einiger Zeit ist unklar, wie der Verlust des Y-Chromosoms aus den Blutzellen zu Organschäden und Krankheiten in anderen Teilen des Körpers führt und das Risiko altersbedingter Krankheiten, insbesondere Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Schlaganfälle, erhöht.
Das Forscherteam um Cardiov Augenforscher Soichi Sano von Os alias Metropolitan University Graduate School of Medicine in Japan, gingen diesen Fragen etwas tiefer nach und haben gezeigt, wie mLOY Gewebeschäden auslöst, die bei Mäusen zu Herzversagen führen und mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden sind.
In der Studie nutzten die Forscher das berühmte Mit dem Genbearbeitungstool CRISPR sollen Mäuse ohne Y-Chromosomen in ihren weißen Blutkörperchen so manipuliert werden, dass sie den menschlichen mLOY-Zustand nachahmen.
Die mit CRISPR behandelten Mäuse lebten kürzer als nicht betroffene Mäuse und wiesen eine stärkere Vernarbung des Herzens auf, eine Erkrankung, die als Herzerkrankung bezeichnet wird Fibrose das das Herzgewebe versteift und mit Herzversagen verbunden ist.
„Wir sehen, dass mLOY [bei Mäusen] die Fibrose verursacht, die zu einer Verschlechterung der Herzfunktion führt.“ sagt Der Genetiker und leitende Autor Lars Forsberg von der Universität Uppsala.
Um diese Ergebnisse anhand epidemiologischer Daten zu testen, analysierten die Forscher anschließend Daten aus dem Britische Biobank , eine jahrzehntelange Studie, die genetische und gesundheitliche Informationen von etwa einer halben Million typischerweise alternder Erwachsener erfasst hat.
Sie fanden heraus, dass Männer mit mLOY im Blut zu Beginn der Studie während der durchschnittlich 11-jährigen Nachbeobachtungszeit ein erhöhtes Risiko hatten, an Herzversagen und anderen Arten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu sterben.
„Diese Beobachtung steht im Einklang mit den Ergebnissen des Mausmodells und legt nahe, dass mLOY auch beim Menschen eine direkte physiologische Wirkung hat.“ sagt Forsberg.
Natürlich ist noch viel mehr Forschung nötig, bevor wir die direkten Folgen von mLOY auf den Menschen abschätzen können. Und bedenken Sie, dass der Verlust des Y-Chromosoms wahrscheinlich nicht die einzige Ursache für altersbedingte Krankheiten ist, die mit einer Vielzahl fehlgeschlagener zellulärer Prozesse und einer Vielzahl genetischer Veränderungen verbunden sind, die sich im Laufe der Zeit angesammelt haben.
Als Biologe der Universität Cambridge, John Perry erzählt Der Atlantik Im Jahr 2019, nachdem Arbeiten veröffentlicht wurden, die zeigen, warum manche anfälliger für mLOY sind als andere, „ist der Verlust von Y-Chromosomen ein Ausdruck einer umfassenderen Genominstabilität.“ Instabilität, die charakteristisch ist für Krebs und signalisiert, dass die DNA Fehler schneller anhäuft, als Zellen sie beheben können.
Chronische Entzündungen sind ein weiterer mutmaßlicher Auslöser vieler altersbedingter Krankheiten, darunter Krebs Alzheimer . Wie Forsberg und Kollegen anmerken, muss also noch mehr getan werden, um das komplexe Zusammenspiel zwischen Entzündung und Fibrose und die Rolle von mLOY bei beiden zu entschlüsseln.
Forsberg und Kollegen kehrten noch einmal zu den Mausmodellen zurück und identifizierten auch eine mögliche Behandlung zur Linderung der Auswirkungen von mLOY. Durch die Blockierung eines Signalwegs, der bei Mäusen mit Y-Chromosom-defizienten Immunzellen aktiviert wurde, stellten die Forscher fest, dass die daraus resultierenden fibrotischen Veränderungen teilweise rückgängig gemacht wurden.
„Der Zusammenhang zwischen mLOY und Fibrose ist sehr interessant, insbesondere angesichts der neuen Behandlungsstrategien für Herzinsuffizienz, Lungenfibrose und bestimmte Krebsarten, die darauf abzielen, dem Ausbruch von Fibrose entgegenzuwirken.“ sagt Forsberg.
Obwohl eine mögliche Therapie, um dem Verlust des Y-Chromosoms in Blutzellen entgegenzuwirken, noch in weiter Ferne liegt, „könnten Männer mit mLOY eine Patientengruppe sein, die besonders gut auf eine solche Behandlung anspricht“, so Forsberg hinzugefügt .
Aber wenn wir wissen, was wir jetzt tun, wäre es aus Forschungsgründen auch ein kluger Schachzug, mit dem Rauchen aufzuhören zeigt auch, dass Männer mehr als rauchen dreimal so wahrscheinlich als Nichtraucher einen Verlust des Y-Chromosoms in ihren Blutzellen aufweisen.
Die Studie wurde veröffentlicht in Wissenschaft .