G-Quadruplexe in menschlicher Telomer-DNA. (Alfred Pasieka/Getty Images) Die Doppelhelix-Struktur ist praktisch zum Synonym für DNA geworden, aber es ist nicht die einzige Möglichkeit, lange Stränge genetischer Information auf engstem Raum zusammenzudrücken.
Wenn sich ein DNA-Doppelstrang auf sich selbst verdoppelt oder sich an einen anderen Doppelstrang bindet, kann tatsächlich ein viersträngiger Knoten entstehen, der als G-Quadruplex bezeichnet wird.
Wissenschaftler erstmals entdeckt Diese „Doppel-Doppelhelixe“ wurden 2013 in lebenden menschlichen Zellen entdeckt und in den darauffolgenden Jahren wurden diese Knoten gefunden hohe Konzentrationen in Krebszellen.
Jetzt haben Forscher vom Imperial College London eine Anhäufung von G-Quadruplexen mit einer anderen menschlichen Krankheit in Verbindung gebracht – einer seltenen genetischen Störung, die als bekannt ist Cockayne-Syndrom (CS).
CS ist eine rezessive Erkrankung, die mehrere Systeme im Körper betrifft. Es ist durch vorzeitiges Altern, Sonnenempfindlichkeit, Gehirndegeneration und Wachstumsstörungen gekennzeichnet.
In den meisten Fällen ist die Störung mit einer Mutation im Protein Cockayne-Syndrom B (CSB) verbunden, und in Laborexperimenten mit menschlichen, Insekten- und Bakterienzellen haben Forscher nun gezeigt, dass dieses Protein an „ erstaunliche pikomolare Affinität ' zu G-Quadruplexen, die aus mehreren verschiedenen DNA-Strängen gebildet werden.
Im Gegensatz dazu scheinen diese Proteine nicht annähernd so stark an Doppelhelixen zu binden, die sich lediglich um sich selbst gedreht haben, um eine viersträngige Struktur zu bilden.
Das ist ein wichtiger Befund, denn er legt nahe, dass das CSB-Protein irgendwie eine Rolle bei der Vermischung und Anpassung von DNA-Strängen im Zellkern spielt, insbesondere wenn es um ribosomale DNA geht.
Dieser DNA-Typ enthält die Codes für die Transkription zellulärer Proteine. Wenn das CSB-Protein also mutiert ist und nicht mehr an G-Quadruplexe binden kann, werden diese Proteine möglicherweise nie hergestellt.
Vorherige Experimente haben gezeigt, dass ein Mangel an funktionellem CSB dazu neigt, die Transkription von G-Quadruplex-Strukturen zu blockieren. Ohne eine Botenkopie dieser DNA können genetische Informationen die Zelle nicht verlassen und mit dem Rest des Körpers kommunizieren.
„Angesichts der Tatsache, dass der Funktionsverlust von CSB vorzeitige Alterungsphänotypen hervorruft, deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass die Wechselwirkung zwischen CSB und intermolekularen G4s der ribosomalen DNA für die Aufrechterhaltung der zellulären Homöostase wesentlich ist“, so die Autoren erklären .
Wenn die Forscher Recht haben und diese Erkenntnisse auf den Körper unter realen Bedingungen zutreffen, könnte das bedeuten, dass das Cockayne-Syndrom zu vorzeitiger Alterung führt, weil es die Produktion von Proteinen unterbricht, die von bestimmten G-Quadruplexen kodiert werden.
Die meisten bisherigen Forschungen zu G-Quadruplexen konzentrierten sich auf die Strukturen, die entstehen, wenn sich ein Doppelhelix-Molekül in sich selbst zurückfaltet. Aber diese neue Forschung ist eine der ersten, die die Rolle von G-Quadruplexen untersucht, die aus zwei separaten Doppelhelix-Molekülen gebildet werden.
„Unsere genomische DNA ist mehr als zwei Meter lang, aber in einem Raum komprimiert, der nur wenige Mikrometer Durchmesser hat.“ „Es sollte daher keine Überraschung sein, dass es Möglichkeiten gibt, die weitreichenden Schleifenstrukturen zu nutzen, um DNA in komplexeren Wechselwirkungen zu komprimieren, als wir es uns vorgestellt haben“, sagt Chemischer Biologe Marco Di Antonio vom Imperial College London.
„Es gibt noch so viel, was wir über DNA wissen, aber unsere Ergebnisse zeigen, dass die Art und Weise und wo sich G-Quadruplex-Strukturen bilden, ihre Funktion beeinflusst und sie biologisch wichtiger macht als bisher angenommen.“
Die neue Studie könnte Forschern letztendlich dabei helfen, Behandlungen für Krankheiten wie das Cockayne-Syndrom zu entwickeln. Wenn dysfunktionale CSBs überhaupt daran gehindert werden können, sich an G-Quadruplexe zu binden, kann diese seltene degenerative Erkrankung möglicherweise in Zukunft gemildert werden.
Die Studie wurde im veröffentlicht Zeitschrift der American Chemical Society .