(Lee et al., Nat. Neurosci., 2022) Alzheimer Krankheiten haben unsere besten Bemühungen, die zugrunde liegenden Ursachen zu ermitteln, lange Zeit zunichte gemacht. Nun legt eine neue Studie an Mäusen nahe, dass „giftige Blüten“, die mit Zelltrümmern übersät sind, die Ursache für ein Kennzeichen der schrecklichen Krankheit und ein wunderschön unheimliches Zeichen für ein versagendes Abfallentsorgungssystem in geschädigten Gehirnzellen sein könnten.
Die vom Neurowissenschaftler Ju-Hyun Lee von der New York University (NYU) Langone geleitete Studie stellt die seit langem bestehende Vorstellung in Frage, dass der Aufbau eines Proteins namens Amyloid-Beta zwischen Neuronen ein entscheidender erster Schritt bei der Alzheimer-Krankheit ist häufige Form der Demenz.
Vielmehr deutet es darauf hin, dass Schäden an Neuronen in den Zellen Wurzeln schlagen könnten, lange bevor sich Amyloid-Plaques vollständig bilden und im Gehirn verklumpen, ein Befund, der neue therapeutische Möglichkeiten eröffnen könnte.
„Unsere Ergebnisse führen zum ersten Mal neuronale Schäden, die bei der Alzheimer-Krankheit beobachtet werden, auf Probleme in den Lysosomen der Gehirnzellen zurück, wo Amyloid-Beta zum ersten Mal auftritt“, sagt Lee.
Obwohl eine Tierstudie mit drei menschlichen Proben die bestehenden Theorien darüber nicht zunichte machen wird Was passiert mit dem Gehirn? Bei der Alzheimer-Krankheit ist die Forschung Teil einer wachsende Zahl an Beweisen Dies deutet darauf hin, dass Amyloid-Plaques eher Nachzügler der Erkrankung als ein früher Auslöser sind.
„Bisher führte die Arbeitshypothese den bei der Alzheimer-Krankheit beobachteten Schaden hauptsächlich auf das zurück, was nach der Amyloidbildung außerhalb der Gehirnzellen eintrat, und nicht vor und innerhalb der Neuronen.“ sagt Lee zielte auf die Amyloid-Kaskaden-Hypothese ab, die die Alzheimer-Forschung beschäftigt seit drei Jahrzehnten .
Diese Hypothese wurde nie allgemein akzeptiert und ist es auch jetzt vor Gericht geht sozusagen davon aus, dass verknotete Klumpen eines Proteins namens Amyloid die Ursache der Alzheimer-Krankheit sind. Es wird angenommen, dass die Ansammlung dieser Amyloid-Plaques zwischen den Gehirnzellen die Neuronen schädigt und zu Gedächtnisverlust und kognitivem Verfall führt.
Aber nicht alle sind damit einverstanden weil intrazelluläre Knäuel eines anderen Proteins namens Tau die anderen Hauptverdächtigen bei der Alzheimer-Krankheit sind; und auch die geschwollenen, hervortretenden Arme der meist spindelförmigen Neuronen sind Teil des Bildes.
In dieser neuen Studie führten die Forscher die zelluläre Dysfunktion, die bei Mäusen beobachtet wurde, die zur Entwicklung der Alzheimer-Krankheit gezüchtet wurden, auf die Lysosomen der Gehirnzellen zurück, kleine Säcke, die mit sauren Enzymen gefüllt sind, die Abfall in den Zellen abbauen und recyceln.
Bildgebende Untersuchungen zeigten, dass die Lysosomen mit der Erkrankung der Gehirnzellen der Tiere ihren üblichen Säuregehalt verloren, sich vergrößerten und dann mit anderen Abfall transportierenden Vakuolen verschmolzen, die bereits mit Fragmenten von Amyloidproteinen und anderen Ablagerungen anschwollen.
Die Forscher werteten dies als Zeichen dafür, dass die Müllentsorgungssysteme der Neuronen versagten und die Zellen dadurch extremen Belastungen ausgesetzt waren.
In den am stärksten geschädigten Neuronen, die zum Zelltod bestimmt sind, sammelten sich diese Vakuolen zu „großen Membranbläschen“ und bildeten „blütenartige“ Rosetten um den Zellkern. Forscher entdeckten auch fast vollständig ausgebildete Amyloid-Plaques in einigen beschädigten Neuronen.
Schauen Sie sich das Bild unten an.
Blütenartige Gebilde in Neuronen einer an Alzheimer erkrankten Maus. (Lee et al., Nat. Neurosci. , 2022)
Dieses einzigartige Muster, das als „giftige Blume“ bezeichnet wird, war auch in einigen Gehirnzellen von drei Menschen vorhanden, die an der Alzheimer-Krankheit gestorben waren, wie das Team herausfand.
Aber es bedarf noch weitaus weiterer Forschung, bevor wir sagen können, dass dieses neu entdeckte Merkmal ein Faktor ist, der zur Alzheimer-Krankheit beim Menschen beiträgt.
Frühere Untersuchungen deuten darauf hin, dass es bei Menschen mit Alzheimer zu Amyloidablagerungen kommt ganz anders als in Tiermodellen und dass letztere auch leichter aus dem Gehirn ausgeschieden werden.
Vorerst sagen die Forscher, dass ihre Ergebnisse darauf hindeuten, dass Neuronen, die diese „giftigen Blüten“ enthalten, die „Hauptquelle“ für toxische Amyloid-Plaques sein könnten, zumindest in Tiermodellen der Alzheimer-Krankheit.
„Diese neuen Erkenntnisse verändern unser grundlegendes Verständnis darüber, wie die Alzheimer-Krankheit fortschreitet“, sagt Neurobiologe Ralph Nixon, ebenfalls von der NYU Langone.
„Es erklärt auch, warum so viele experimentelle Therapien zur Entfernung von Amyloid-Plaques das Fortschreiten der Krankheit nicht stoppen konnten, weil die Gehirnzellen bereits verkrüppelt sind, bevor sich die Plaques außerhalb der Zelle vollständig bilden“, sagte Nixon sagt .
Erst kürzlich wurde die Amyloid-Kaskaden-Hypothese erneut intensiv geprüft, nachdem die US-Arzneimittelbehörde Mitte 2021 eine neue Therapie für die Alzheimer-Krankheit zugelassen hatte – die erste seit 18 Jahren.
Das Medikament namens Aducanumab entfernt Klumpen von Amyloidprotein und die Entscheidung löste bei einigen Alzheimer-Forschern einen Aufschrei aus, die sagten, die Zulassung sei verfrüht, weil Die Jury steht noch nicht fest darüber, ob eine Reduzierung des Amyloidspiegels tatsächlich den kognitiven Verfall verlangsamt.
Doch schon lange vor dieser umstrittenen Entscheidung Forscher fragten ob die Bildung von Amyloid-Plaques die Alzheimer-Krankheit auslöst, ihr Fortschreiten vorantreibt oder ein irrelevantes Nebenprodukt ist. Diese neueste Studie fügt diesem Feuer nur Treibstoff – oder einen winzigen Zweig – hinzu.
Es passt auch zu jahrzehntealten Forschungsergebnissen, die dies nahelegen Amyloidklumpen wachsen im Inneren von Neuronen aus kleinen Fragmenten des aufgenommenen Amyloidproteins, Klumpen, die dann wieder in den intrazellulären Raum ausgestoßen werden, wenn die Zelle schließlich stirbt.
Vielleicht liefert diese neue Forschung – wenn man bedenkt, dass sie hauptsächlich an Mäusen durchgeführt wird – detailliertere Informationen darüber, wo und wann sich Amyloid-Plaques bilden, und weist auf fehlerhafte Abfallentsorgungsprozesse hin, die Zellmüll nicht recyceln.
„Unsere Forschung legt nahe, dass zukünftige Behandlungen sich darauf konzentrieren sollten, die lysosomale Dysfunktion umzukehren und den Säurespiegel in den Neuronen des Gehirns wieder ins Gleichgewicht zu bringen“, sagte Nixon sagt .
Neue Therapieansätze sind bei dieser erbärmlichen Krankheit durchaus willkommen. Aber wenn wir bisher etwas über Alzheimer gelernt haben, dann ist es, dass Forscher vorsichtig vorgehen sollten, wenn Patienten, ihre Familien und sogar Wissenschaftler selbst so sehr an neuen Therapien verzweifelt sind.
Die Studie wurde veröffentlicht in Naturneurowissenschaften .