(adike/Shutterstock.com) Forscher haben eine Version eines Gens identifiziert, die das Risiko einer schweren Erkrankung verdoppelt COVID 19 und verdoppelt das Risiko, an der Krankheit zu sterben, für Menschen unter 60 Jahren.
Das Gen LZTFL1 ist an der Regulierung von Lungenzellen als Reaktion auf eine Infektion beteiligt. Wenn die riskante Version des Gens vorhanden ist, scheinen die Zellen, die die Lunge auskleiden, weniger zu tun, um sich vor einer Infektion mit dem Gen zu schützen Coronavirus SARS-CoV-2 .
Die Genversion, die das COVID-19-Risiko erhöht, ist bei 60 Prozent der Menschen südasiatischer Abstammung, 15 Prozent der Menschen europäischer Abstammung, 2,4 Prozent der Menschen afrikanischer Abstammung und 1,8 Prozent der Menschen ostasiatischer Abstammung vorhanden.
„Es ist eines der am weitesten verbreiteten genetischen Signale und daher der mit Abstand wichtigste genetische Treffer bei COVID“, sagte James Davies, Professor für Genomik an der Universität Oxford und einer der Leiter der neuen Forschung.
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Das Risiko erhöhen
Kein einzelnes Gen kann jeden Aspekt des Risikos einer Person durch eine Krankheit wie COVID-19 erklären. Viele Faktoren spielen eine Rolle, sagte Davies gegenüber WordsSideKick.com.
Dazu gehören das Alter, andere Gesundheitszustände und der sozioökonomische Status, die sich darauf auswirken können, wie stark die Exposition gegenüber dem Virus ist Virus dem eine Person ausgesetzt ist, und die Qualität der Gesundheitsversorgung, die sie im Krankheitsfall erhält.
Indien beispielsweise erlebte während der Delta-Welle überlastete Krankenhäuser und das Land weist eine hohe Prävalenz von Typ-2-Erkrankungen auf Diabetes Und Herzkrankheit , was eine große Rolle bei der Sterblichkeitsrate seiner Bevölkerung spielte. Aber die riskante Version von LZTFL1 scheint einen bemerkenswerten Einfluss zu haben. Zum Vergleich: Jedes Lebensjahrzehnt zwischen 20 und 60 Jahren verdoppelt das Risiko einer schweren COVID-19-Erkrankung.
Das bedeutet, dass das Tragen der riskanten Version des LZTFL1-Gens „im Hinblick auf das Risiko einer schweren Erkrankung an COVID in etwa einem Alter von 10 Jahren entspricht“, sagte Davies.
Die Forscher untersuchten dieses Gen zunächst mithilfe einer sogenannten genomweiten Assoziationsstudie (GWAS). Sie verglichen die Genome einer Gruppe von Patienten mit schwerem COVID-19 – definiert als Patienten mit Atemversagen – mit den Genomen einer Kontrollgruppe von Teilnehmern, die entweder keine Anzeichen einer Infektion oder eine Infektionsgeschichte mit leichten Symptomen hatten.
Das Studie ergab eine Reihe von Genen, die bei den stark betroffenen Patienten häufiger vorkamen als in der Kontrollgruppe.
Es sei jedoch nicht einfach herauszufinden, welches dieser Gene tatsächlich ein erhöhtes Risiko mit sich bringe, sagte Jim Hughes, Professor für Genregulation an der Universität Oxford und Mitleiter der Studie.
Variationen in Genen werden oft als Block vererbt, was es schwierig macht, herauszufinden, welche bestimmte Variation für ein Ergebnis verantwortlich ist, sagte Hughes. Und obwohl genetische Sequenzen in jeder Zelle des Körpers vorhanden sind, betreffen sie nur wenige Zelltypen.
Schließlich handelte es sich bei den genetischen Sequenzen, die die Forscher zu verstehen versuchten, nicht um die einfachen, unkomplizierten Gene, die den Bauplan für a liefern Eiweiß . Stattdessen handelte es sich um sogenannte Enhancer-Regionen – nichtkodierende Sequenzen, die regulieren, wie andere Gene exprimiert werden.
Ein Enhancer sei ein bisschen wie ein Schalter, der Zielgene in verschiedenen Geweben zu unterschiedlichen Zeiten ein- und ausschalte, auf und ab, sagte Hughes.
Genetischer Detektiv
Enhancer-Sequenzen sind sehr komplex, und was die Sache noch schlimmer macht, sie liegen oft nicht in der Nähe der Gene, die sie regulieren.
Vorstellen DNA alles zusammengeknüllt, wie verknotetes Garn, in einem Zellkern: Die Enhancer müssen nur in Kontakt mit den Genen sein, die sie in diesem durcheinandergewürfelten Knäuel kontrollieren, was bedeutet, dass, wenn man die DNA ausdehnen würde, der Genschalter und sein Ziel dort sein könnten eine Million DNA-Basenpaare voneinander entfernt.
Um das Problem zu lösen, wandten sich die Forscher an maschinelles Lernen , das anhand der DNA-Sequenz Vorhersagen über die Funktion eines Enhancers und den Zelltyp treffen kann, in dem er funktioniert. Das künstliche Intelligenz Der Ansatz beleuchtete einen bestimmten Verstärker „wie einen Weihnachtsbaum“, sagte Hughes.
Die Forscher hatten erwartet, dass es sich bei ihrer riskanten Enhancer-Sequenz um eine handelt, die auf benachbarte Gene des Proteins einwirkt Immunsystem , aber sie waren überrascht, als sie herausfanden, dass ihr Kandidat stattdessen in Lungenzellen wirkte.
Der nächste Schritt bestand darin, herauszufinden, welches Gen dieser Enhancer kontrolliert. Die Forscher verwendeten eine Technik namens Micro Capture-C, die eine äußerst detaillierte Kartierung des DNA-Gewirrs im Inneren eines Zellkerns ermöglicht. Sie fanden heraus, dass der Enhancer nur ein Gen kontaktierte: LZTFL1.
Das war eine aufregende Entdeckung. Typischerweise liefert die GWAS-Forschung Dutzende oder Hunderte von Genen, die ein bestimmtes Ergebnis beeinflussen.
„Diese zweifache Beeinträchtigung [der Schwere der Erkrankung] ist im Vergleich zu Ihrem durchschnittlichen GWAS-Treffer bei koronarer Herzkrankheit enorm.“ Diabetes oder irgendetwas anderes“, sagte Hughes. „Es ist unglaublich stark.“
Hoffnung auf Therapeutika
LZTFL1 war bisher nicht umfassend untersucht worden, aber frühere Forschungen hatten einiges über das Protein enthüllt, für das es kodiert und das an einer komplexen Reihe von Signalen und Kommunikation im Zusammenhang mit der Wundheilung beteiligt ist. Im Zusammenhang mit einer Infektion und Entzündung fördern niedrige LZTFL1-Spiegel den Übergang bestimmter spezialisierter Lungenzellen in einen weniger spezialisierten Zustand. Höhere LZTFL1-Spiegel verlangsamen diesen Übergang.
Der Übergang tritt sicherlich bei Patienten mit schwerem COVID-19 auf. Das Forschungsteam untersuchte Lungenbiopsien von Menschen, die an COVID gestorben waren, und stellte fest, dass ihre Lungen mit großen Bereichen dieser despezialisierten Zellen ausgekleidet waren. Entgegen der Intuition könnte der Prozess jedoch ein Versuch der Lunge sein, sich selbst zu schützen.
Es sei noch nicht sicher, sagte Davies, aber despezialisierte Lungenzellen hätten weniger ACE2-Rezeptoren, die Türklinken, über die SARS-CoV-2 in die Zellen eindringt. Möglicherweise sind die despezialisierten Zellen dadurch besser vor der Übernahme durch das Virus geschützt.
Das bedeutet, dass bei Menschen mit einer stärkeren LZTFL1-Expression dieser schützende Rückzug verlangsamt wird, sodass das Virus die Lunge effektiver verwüsten kann, bevor die Zellen sich in einer neuen Form schützen können. Um dies zu beweisen, seien jedoch weitere direkte Untersuchungen zu Lungenschäden durch COVID-19 erforderlich, sagte Davies.
Die Entdeckung der Bedeutung von LZTFL1 wurde am 4. November in der Zeitschrift veröffentlicht Naturgenetik , könnte zu neuen Forschungen zu COVID-19-Behandlungen führen, sagte Hughes.
Das Tragen der riskanten Version des Gens ist kein Todesurteil; Es erhöht zwar das Risiko einer schweren Erkrankung, ist aber keine Garantie dafür. Andere Gene oder nicht genetische Faktoren können das Risiko einer schweren Erkrankung einer Person verringern, selbst wenn die riskante Sequenz vorhanden ist.
Und weil das Gen nicht am Immunsystem beteiligt ist, so Davies, reagieren Menschen, die die Hochrisikoversion des Gens tragen, wahrscheinlich genauso gut auf die COVID-19-Impfung wie alle anderen.
„Wir glauben, dass die Impfung diesen Effekt vollständig aufheben wird“, sagte er.
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