(Iznewton/Wikimedia Commons) In jeder Zelle des menschlichen Körpers befindet sich eine Konstellation von Proteinen, Millionen davon . Sie drängeln sich alle umher, werden in rasantem Tempo zusammengebaut, gefaltet, verpackt, versendet, geschnitten und recycelt, um uns am Leben und am Laufen zu halten.
Aber ohne eine vollständige Bestandsaufnahme des Proteinuniversums in unseren Zellen ist es für Wissenschaftler schwierig, auf molekularer Ebene zu verstehen, was in unserem Körper schiefläuft und zu Krankheiten führt.
Jetzt haben Forscher eine neue Technik entwickelt, die Folgendes nutzt künstliche Intelligenz um Daten aus mikroskopischen Bildern einzelner Zellen und biochemischen Analysen zu assimilieren, um eine „einheitliche Karte“ subzellulärer Komponenten zu erstellen – von denen wir, wie sich herausstellt, die Hälfte noch nie zuvor gesehen haben.
„Wissenschaftler haben schon lange erkannt, dass es mehr gibt, was wir nicht wissen, als wir wissen, aber jetzt haben wir endlich eine Möglichkeit, tiefer zu blicken“, sagt Informatiker und Netzwerkbiologe Trey Ideker von der University of California (UC) San Diego.
Mikroskope, so leistungsstark sie auch sind, ermöglichen es Wissenschaftlern, in das Innere einzelner Zellen zu blicken, bis hin zur Ebene von Organellen wie Mitochondrien, den Kraftwerken der Zellen, und Ribosomen, den Proteinfabriken. Wir können sogar fluoreszierende Farbstoffe hinzufügen, um Proteine einfach zu markieren und zu verfolgen.
Biochemische Techniken können noch tiefer gehen und beispielsweise gezielt einzelne Proteine gezielt einsetzen Antikörper die das Protein binden, es aus der Zelle ziehen und sehen, was sonst noch daran haftet.
Die Integration dieser beiden Ansätze ist eine Herausforderung für Zellbiologen.
„Wie überbrückt man diese Lücke vom Nanometer- in den Mikrometerbereich?“ „Das war lange Zeit eine große Hürde in den Biowissenschaften“, erklärt Ideker.
„Es stellte sich heraus, dass man das mit künstlicher Intelligenz erreichen kann – indem man Daten aus mehreren Quellen betrachtet und das System auffordert, sie zu einem Modell einer Zelle zusammenzusetzen.“
Das Ergebnis: Ideker und Kollegen haben Lehrbuchkarten von Kugelzellen, die uns einen Blick aus der Vogelperspektive auf bonbonfarbene Organellen ermöglichen, in ein kompliziertes Netz aus Protein-Protein-Interaktionen umgewandelt, das durch die winzigen Abstände zwischen ihnen organisiert ist.
Klassische Ansicht eines Eukaryoten-Querschnitts. (Mariana Ruiz/LadyofHats/Wikimedia)
Durch die Zusammenführung von Bilddaten aus einer Bibliothek namens „Human Protein Atlas“ und vorhandenen Karten von Proteininteraktionen wurde das maschinelles Lernen Der Algorithmus hatte die Aufgabe, die Abstände zwischen Proteinpaaren zu berechnen.
Das Ziel bestand darin, Gemeinschaften von Proteinen, sogenannte Assemblies, zu identifizieren, die in Zellen in verschiedenen Größenordnungen koexistieren, von sehr klein (weniger als 50 nm) bis sehr „groß“ (mehr als 1 μm).
Knapp 70 Proteingemeinschaften wurden durch den Algorithmus klassifiziert, der anhand einer Referenzbibliothek von Proteinen mit bekannten oder geschätzten Durchmessern trainiert und durch weitere Experimente validiert wurde.
Rund die Hälfte der identifizierten Proteinbestandteile sei der Wissenschaft scheinbar unbekannt und in der veröffentlichten Literatur nie dokumentiert, so die Forscher vorschlagen .
In der Mischung befand sich eine Gruppe von Proteinen, die eine unbekannte Struktur bildeten, wofür die Forscher wahrscheinlich verantwortlich waren Spleißen und das Zerteilen neu erstellter Transkripte des genetischen Codes, die zur Herstellung von Proteinen verwendet werden.
Zu den weiteren kartierten Proteinen gehörten Transmembrantransportsysteme, die Vorräte in die Zellen hinein und aus ihnen heraus pumpen, Proteinfamilien, die dabei helfen, sperrige Chromosomen zu organisieren, und Proteinkomplexe, deren Aufgabe es ist, mehr Proteine herzustellen.
Es ist allerdings ein gewaltiger Aufwand, aber es ist nicht das erste Mal, dass Wissenschaftler versuchen, das Innenleben menschlicher Zellen zu kartieren.
Andere Versuche, Referenzkarten von Proteininteraktionen zu erstellen, waren erfolgreich ähnlich verblüffende Zahlen und versuchte es Messen Sie den Proteingehalt über Gewebe des menschlichen Körpers.
Forscher haben auch Techniken zur Visualisierung und Verfolgung entwickelt Interaktion und Bewegung von Proteinen in Zellen.
Diese Pilotstudie geht noch einen Schritt weiter, indem sie maschinelles Lernen auf zelluläre Mikroskopiebilder anwendet, die Proteine relativ zu großen zellulären Orientierungspunkten wie dem Zellkern lokalisieren, sowie auf Daten aus Proteininteraktionsstudien, die die nächsten Nachbarn eines Proteins im Nanomaßstab identifizieren.
„Die Kombination dieser Technologien ist einzigartig und leistungsstark, da es das erste Mal ist, dass Messungen in ganz unterschiedlichen Maßstäben zusammengeführt werden.“ sagt Bioinformatiker Yue Qin, ebenfalls von der UC San Diego.
Auf diese Weise erhöht die Multi-Scale Integrated Cell-Technik oder MuSIC „die Auflösung der Bildgebung und verleiht Proteininteraktionen eine räumliche Dimension, was den Weg für die Integration verschiedener Datentypen in proteomweite Zellkarten ebnet“, so Qin, Ideker und Kollegen schreiben .
Um es klarzustellen: Diese Forschung ist sehr vorläufig: Das Team konzentrierte sich auf die Validierung seiner Methode und untersuchte nur die verfügbaren Daten von 661 Proteinen in einem Zelltyp, einer Nierenzelllinie, die Wissenschaftler seit fünf Jahrzehnten im Labor kultivieren.
Die Forscher planen, ihre neue Technik auf andere Zelltypen anzuwenden, sagt Ideker.
Aber in der Zwischenzeit müssen wir demütig akzeptieren, dass wir bloße Eindringlinge in unseren eigenen Zellen sind, die nur einen kleinen Teil des Ganzen verstehen können Proteom .
„Letztendlich könnten wir die molekularen Grundlagen vieler Krankheiten besser verstehen, indem wir die Unterschiede zwischen gesunden und kranken Zellen vergleichen.“ sagt Ideker.
Die Studie wurde veröffentlicht in Natur .