(cosmin4000/istock) Die Entdeckung einer aggressiven Rückkopplungsschleife zwischen dem Aufbau von Protein und Nervenschäden könnte der Schlüssel zur Erklärung sein, warum so viele Versuche damit durchgeführt werden vielversprechende neue Behandlungsmöglichkeiten für die Alzheimer-Krankheit im Scheitern enden.
Forschern ist es gelungen, den Signalweg zu lokalisieren, der für diesen Teufelskreis von Schäden bei Nagetieren verantwortlich ist, und so einen neuen Angriffspunkt für Medikamente zu schaffen, die eine größere Chance haben, die außer Kontrolle geratene Degeneration im Gehirn zu verhindern.
„Dies ist ein großer Fortschritt in unserem Verständnis der Krankheit und unterstreicht die Bedeutung einer frühen therapeutischen Intervention.“ sagt der Hauptautor der Studie , Christina Elliott vom King's College London.
Alzheimer Bei der Krankheit handelt es sich um eine neurodegenerative Erkrankung, die durch den allmählichen Verlust der Nervenfunktion im Gehirn verursacht wird und zu Demenz führt, da die Kommunikation zwischen Neuronen zunehmend zu versagen beginnt.
Dieser zunehmende Funktionsverlust wird auf die Ansammlung zweier abnormaler Proteine – Beta-Amyloid und Tau – zurückgeführt. Die aktuelle Ansicht ist, dass Beta-Amyloid-Klumpen Gehirnzellen direkt abtöten, während sie gleichzeitig dazu führen, dass sich Tau-Proteine verheddern und noch mehr Schaden anrichten.
Obwohl Aktuelle Forschungswettbewerbe Anhand der genauen Details dieses Modells besteht kaum Zweifel, dass Beta-Amyloid ein wichtiges Ziel ist Behandlungen . Vorläufige Tests sind oft ermutigend , aber allzu oft bleiben sie hinter ihrem Versprechen zurück.
Ein Zusammenhang zwischen Beta-Amyloid im Nervengewebe und den dadurch verursachten Schäden könnte erklären, warum die Krankheit so hartnäckig gegen chemische Angriffe resistent ist.
„Wir zeigen, dass es einen Teufelskreis positiver Rückkopplung gibt, in dem Beta-Amyloid seine eigene Produktion antreibt“, sagt der leitende Autor Richard Killick , ebenfalls vom King's College London.
„Wir glauben, dass es für Medikamente, die auf Beta-Amyloid abzielen, zu spät ist, um wirksam zu werden, sobald diese Rückkopplungsschleife außer Kontrolle gerät, und dies könnte erklären, warum so viele Studien zu Alzheimer-Medikamenten gescheitert sind.“
Über die Bedingungen, unter denen diese Akkumulation überhaupt erst in Gang kommt, wird immer noch heftig diskutiert; Wie bei den meisten neurologischen Erkrankungen handelt es sich höchstwahrscheinlich um einen Komplex Mischung aus Genen Und Umfeld .
Es versteht sich, dass es sich um ein Protein handelt namens Dickkopf-1 (Dkk1) spielt eine wichtige Rolle im Schadensprozess.
Dieser Inhibitor stört das Gleichgewicht zwischen zwei Arten von Zellsignalwegen und zwingt Neuronen dazu, Strukturen abzubauen, die ihre Synapsen – die Kommunikationspunkte zwischen Nerven – stabilisieren, was zu deren Zusammenbruch führt.
Beta-Amyloid erhöht die Dkk1-Aktivität und hilft zu erklären, warum eine Ansammlung des Proteins zu traumatischen Veränderungen der Nervenzellen führt.
Nach einer Reihe von Experimenten mit Nervengewebe von manipulierten Mäusen und Ratten haben Forscher festgestellt, dass die biochemischen Veränderungen, die dazu führen, dass Neuronen ihre Synapsen modifizieren, auch die Produktion von Beta-Amyloid erhöhen.
Das heißt, wenn sich das Protein anzusammeln beginnt, löst es eine Kaskade von Effekten aus, die die Zellen dazu zwingen, ihre Synapsen anzuziehen, was wiederum mehr Beta-Amyloid produziert … in einer Rückkopplungsschleife, die schnell außer Kontrolle gerät.
„Unsere Arbeit deckt den engen Zusammenhang zwischen Synapsenverlust und Beta-Amyloid in den frühesten Stadien der Alzheimer-Krankheit auf.“ sagt Elliot .
Die Identifizierung der für diesen Zerstörungszyklus verantwortlichen Wirkstoffe ermöglicht die Entwicklung von Arzneimitteln, die eingreifen könnten, bevor die außer Kontrolle geratene Schleife außer Kontrolle gerät.
Tatsächlich denken die Forscher bereits an eine Behandlung, die bei Mäusen wirksam zu sein scheint, die so verändert wurden, dass sie menschenähnliche Merkmale der Alzheimer-Krankheit entwickeln. Darüber hinaus wird es bereits bei einer ganz anderen Erkrankung eingesetzt.
„Unsere Arbeit hat gezeigt, dass wir möglicherweise bereits in der Lage sind, die Rückkopplungsschleife mit einem Medikament namens Fasudil zu blockieren, das in Japan und China bereits zur Behandlung von Schlaganfällen eingesetzt wird.“ sagt Killick .
„Wir haben in Tiermodellen der Alzheimer-Krankheit überzeugend gezeigt, dass Fasudil Synapsen und Gedächtnis schützen und gleichzeitig die Menge an Beta-Amyloid im Gehirn reduzieren kann.“
Es ist schwer, optimistisch zu bleiben, da so viele potenzielle Alzheimer-Behandlungen nicht erfolgreich sind. Wenn wir die Hindernisse identifizieren, die die Bewältigung dieser Krankheit so schwierig machen, haben wir möglicherweise bessere Erfolgsaussichten.
Diese Forschung wurde veröffentlicht in Translationale Psychiatrie .