Mikroskopische Aufnahme von kleinzelligem Lungenkrebs. (OGphoto/Getty Images) Durch eine experimentelle Kombination zweier Medikamente konnten Wissenschaftler das Fortschreiten der kleinzelligen Lunge wirksam stoppen Krebs – einer tödlichen Form von Lungenkrebs – in Tests an Mäusen. Aufgrund dieser vielversprechenden Ergebnisse sind nun Versuche am Menschen geplant.
Eines der Medikamente, Cyclophosphamid ist seit den 1980er Jahren, als es durch Alternativen mit weniger Nebenwirkungen ersetzt wurde, zur Behandlung von kleinzelligem Lungenkrebs relativ ungenutzt.
Unabhängig davon, ob Cyclophosphamid oder die Alternativen eingesetzt werden, entwickelt der Krebs schnell eine Resistenz gegen die Behandlung.
Nun konnte das Team hinter den neuen Experimenten herausfinden, wie kleinzellige Lungenkrebszellen der Wirkung von Cyclophosphamid widerstehen – und etwas dagegen unternehmen.
Die von ihnen entwickelte Technik blockiert im Wesentlichen den Reparaturprozess, den die Krebszellen zum Aufbau einer Cyclophosphamid-Resistenz nutzen.
„Das Problem besteht darin, dass diese Tumore zunächst auf die Behandlung ansprechen, dann aber wieder auftreten.“ „Das hat sich seit 30 Jahren nicht geändert“, sagt die Pathologin und Immunologin Nima Mosammaparast von der Washington University in St. Louis.
„Diese Tumoren sind einfach enorm resistent gegen fast alles.“
Die neuen Erkenntnisse bauen auf bisherige Forschung von demselben Team, das identifizierte, dass das Protein RNF113A an der Reparatur von Krebszellen beteiligt ist – insbesondere an der Reparatur einer Art von DNA-Schäden, die als Alkylierungsschäden bekannt sind und durch Cyclophosphamid verursacht werden.
Weitere Untersuchungen ergaben, dass RNF113A durch SMYD3 reguliert wird, ein Protein, das bei kleinzelligem Lungenkrebs stark exprimiert wird und bei invasiveren Formen der Krankheit in höheren Konzentrationen vorkommt. Erhöhte Werte sind auch mit einer erhöhten Resistenz gegen alkylierende Chemotherapeutika (zu der Kategorie, zu der auch Cyclophosphamid gehört) und einer schlechteren Gesamtprognose verbunden.
Im Gegensatz dazu weist gesundes Lungengewebe sehr niedrige SMYD3-Werte auf.
Mit diesem Wissen bewaffnet versuchten die Forscher, SMYD3 in Mäusen anzugreifen, denen das Team menschliche Lungentumoren transplantiert hatte – von denen einige bereits mit Chemotherapie behandelt worden waren, andere nicht.
Während Cyclophosphamid vorübergehend allein wirkte und ein SMYD3-Inhibitor das Tumorwachstum etwas verlangsamte, stoppte das Krebswachstum erst durch die Kombination beider Behandlungen vollständig.
Diese Tumorunterdrückung hielt für die Dauer des Experiments (ungefähr einen Monat) an, lange nachdem andere Einzelbehandlungen fehlgeschlagen waren.
„Diese Studie zeigt, dass wir tatsächlich ein neues Ziel mit einem alten Medikament kombinieren können, um Resistenzen zu reduzieren und möglicherweise die Behandlung viel besser zu machen und diesen Patienten eine viel bessere Chance zu geben.“ sagt Mosammaparast .
Es steckt noch in den Anfängen – nicht zuletzt, weil dies nur an Mäusen getestet wurde – und Wissenschaftler wollen weiter experimentieren, um zu sehen, ob sie den beteiligten Cyclophosphamid-Spiegel reduzieren können, um die toxischen Nebenwirkungen zu begrenzen, die dazu führten, dass es ursprünglich nicht mehr verwendet wurde.
Klar ist jedoch, dass die Medikamente, die Cyclophosphamid ersetzten, bei der Bekämpfung von kleinzelligem Lungenkrebs nicht besser sind, auch wenn sie den Körper weniger schädigen. Aktuelle Behandlungsmöglichkeiten können das Leben nur um etwa zwei bis sechs Monate verlängern.
Nun prüfen die Forscher die Realisierung von Phase 1 klinische Versuche im Menschen organisiert. Einer der vielversprechenden Aspekte der Forschung besteht darin, dass es Anzeichen dafür gibt, dass sie bei Krebsarten wirken könnte, die bereits gegen einige Behandlungen resistent geworden sind.
„Eine der Herausforderungen, vor denen wir stehen werden, besteht darin, Ärzte davon zu überzeugen, zu einem alten Medikament zurückzukehren“, sagt Mosammaparast . „Aber das Schöne an dieser Strategie ist, dass sie dort funktionieren kann, wo aktuelle Therapien versagt haben.“
Die Forschung wurde veröffentlicht in Krebsentdeckung .