Es gibt einen Grund, warum 90 % der Medikamente in klinischen Studien scheitern, und wir können ihn beheben

(Andriy Onufriyenko/Getty Images)

Es braucht 10 bis 15 Jahre Und rund 1 Milliarde US-Dollar ein erfolgreiches Medikament zu entwickeln. Trotz dieser erheblichen Zeit- und Geldinvestitionen 90 Prozent der Medikamentenkandidaten In klinische Versuche scheitern.

Viele Arzneimittelkandidaten gelangen nie in die Zulassungsphase, sei es, weil sie die Erkrankung, gegen die sie wirken sollen, nicht ausreichend behandeln oder weil die Nebenwirkungen zu stark sind.

Als ein Pharmazeutischer Wissenschaftler Als ich in der Arzneimittelentwicklung arbeitete, war ich von dieser hohen Misserfolgsquote frustriert. In den letzten 20 Jahren mein Labor hat nach Möglichkeiten gesucht, diesen Prozess zu verbessern.

wir glauben das beginnend mit den allerersten Stadien der Entwicklung und der Veränderung der Art und Weise, wie Forscher Auswahl potenzieller Medikamentenkandidaten könnte zu besseren Erfolgsraten und letztendlich besseren Medikamenten führen.

Wie funktioniert die Arzneimittelentwicklung?

In den letzten Jahrzehnten folgte die Arzneimittelentwicklung dem, was man als a bezeichnet klassischer Prozess . Forscher beginnen damit, ein molekulares Ziel zu finden, das Krankheiten verursacht – zum Beispiel ein überproduziertes Protein, das, wenn es blockiert wird, dazu beitragen könnte, die Krankheit zu stoppen Krebs Zellen am Wachstum hindern.

Anschließend durchsuchen sie eine Bibliothek chemischer Verbindungen, um potenzielle Arzneimittelkandidaten zu finden, die auf dieses Ziel wirken. Sobald sie eine vielversprechende Verbindung gefunden haben, optimieren die Forscher sie im Labor.

Arzneimitteloptimierung konzentriert sich hauptsächlich auf zwei Aspekte eines Medikamentenkandidaten.

Erstens muss es in der Lage sein, sein molekulares Ziel stark zu blockieren, ohne irrelevante zu beeinträchtigen. Um die Wirksamkeit und Spezifität zu optimieren, konzentrieren sich die Forscher auf sie Struktur-Aktivitäts-Beziehung oder wie die chemische Struktur der Verbindung ihre Aktivität im Körper bestimmt.

Zweitens muss es sein: drogenartig , was bedeutet, dass es absorbiert und durch das Blut transportiert werden kann, um an seinem beabsichtigten Ziel in den betroffenen Organen zu wirken.

Sobald ein Arzneimittelkandidat die Optimierungsmaßstäbe des Forschers erfüllt, geht es weiter Wirksamkeits- und Sicherheitstests , zuerst an Tieren, dann in klinischen Studien mit Menschen.

Warum scheitern 90 Prozent der klinischen Arzneimittelentwicklung?

Nur einer von zehn Medikamentenkandidaten erfolgreich bestanden klinische Studie Prüfung und behördliche Zulassung. Eine Analyse aus dem Jahr 2016 ergab vier mögliche Gründe für diese geringe Erfolgsquote.

Die Forscher fanden heraus, dass zwischen 40 und 50 Prozent der Misserfolge auf mangelnde klinische Wirksamkeit zurückzuführen waren, was bedeutete, dass das Medikament beim Menschen nicht seine beabsichtigte Wirkung entfalten konnte.

Etwa 30 Prozent waren auf unkontrollierbare Toxizität oder Nebenwirkungen zurückzuführen, und 10–15 Prozent waren auf schlechte pharmakokinetische Eigenschaften zurückzuführen, also darauf, wie gut ein Medikament vom Körper aufgenommen und ausgeschieden wird. Schließlich wurden 10 Prozent der Misserfolge auf mangelndes kommerzielles Interesse und schlechte strategische Planung zurückgeführt.

Diese hohe Misserfolgsquote wirft die Frage auf, ob noch andere Aspekte der Arzneimittelentwicklung in Frage gestellt werden übersehen . Einerseits ist es schwierig, wirklich zu bestätigen, ob ein ausgewähltes molekulares Ziel der beste Marker für das Screening von Arzneimitteln ist.

Andererseits ist es möglich, dass der aktuelle Arzneimitteloptimierungsprozess nicht dazu geführt hat, dass die besten Kandidaten für weitere Tests ausgewählt werden können.

(Duxin Sun und Hongxiang Hu)

Oben: Mit jedem weiteren Schritt im Arzneimittelentwicklungsprozess wird die Erfolgswahrscheinlichkeit immer geringer.

Medikamentenkandidaten, die klinische Studien erreichen, müssen ein empfindliches Gleichgewicht erreichen: Sie müssen gerade so viel Medikament verabreichen, dass es die beabsichtigte Wirkung auf den Körper hat, ohne Schaden anzurichten. Die Optimierung der Fähigkeit eines Arzneimittels, sein beabsichtigtes Ziel zu lokalisieren und stark darauf einzuwirken, ist eindeutig wichtig dafür, wie gut es dieses Gleichgewicht herstellen kann.

Aber mein Forschungsteam und ich glauben, dass dieser Aspekt der Arzneimittelwirkung überbewertet wurde. Optimierung der Fähigkeit eines Medikaments, erkrankte Körperteile in ausreichender Menge zu erreichen und gleichzeitig gesunde Körperteile zu meiden – es ist Gewebeexposition und Selektivität – ist genauso wichtig.

Beispielsweise verbringen Wissenschaftler möglicherweise viele Jahre damit, die Wirksamkeit und Spezifität von Arzneimittelkandidaten so zu optimieren, dass sie ihre Ziele bereits in sehr geringen Konzentrationen beeinflussen.

Dies geht jedoch möglicherweise zu Lasten der Sicherstellung, dass genügend Arzneimittel die richtigen Körperteile erreichen und gesundes Gewebe nicht schädigen. Mein Forschungsteam und ich glauben, dass dies der Fall ist unausgewogener Arzneimitteloptimierungsprozess Dies kann die Auswahl eines Medikamentenkandidaten verzerren und dessen letztendliche Leistung in klinischen Studien beeinflussen.

Verbesserung des Arzneimittelentwicklungsprozesses

In den letzten Jahrzehnten haben Wissenschaftler viele erfolgreiche Tools entwickelt und implementiert Verbesserungsstrategien für jeden Schritt des Arzneimittelentwicklungsprozesses.

Diese beinhalten Hochdurchsatz-Screening das Roboter verwendet, um Millionen von Tests im Labor zu automatisieren und so den Prozess der Identifizierung potenzieller Kandidaten zu beschleunigen; Auf künstlicher Intelligenz basierend Arzneimitteldesign; neue Ansätze zur Vorhersage und zum Testen Toxizität ; und genauer Patientenauswahl in klinischen Studien.

Trotz dieser Strategien ist jedoch die Erfolgsquote hat sich immer noch nicht geändert um einiges.

Mein Team und ich glauben, dass die Erforschung neuer Strategien, die sich auf die frühesten Phasen der Arzneimittelentwicklung konzentrieren, wenn Forscher potenzielle Verbindungen auswählen, dazu beitragen kann, den Erfolg zu steigern.

Dies könnte mit neuen Technologien wie dem Gen-Editing-Tool erreicht werden CRISPR , das genauer bestätigen kann, welches molekulare Ziel die Krankheit verursacht und ob ein Medikament tatsächlich darauf abzielt.

Und es könnte auch durch ein neues geschehen STAR-System Mein Forschungsteam und ich haben uns vorgenommen, Forschern dabei zu helfen, bessere Strategien zu entwickeln, wie die vielen Faktoren, die ein optimales Medikament ausmachen, in Einklang gebracht werden können.

Unser STAR-System bietet das Übersehene Gewebeexposition und Selektivität Aspekt eines Medikaments ebenso wichtig wie seine Wirksamkeit und Spezifität. Dies bedeutet, dass die Fähigkeit eines Medikaments, erkrankte Körperteile in ausreichender Menge zu erreichen, ebenso optimiert wird wie die Präzision, mit der es sein Ziel beeinflussen kann.

Zu diesem Zweck gruppiert das System Arzneimittel anhand dieser beiden Aspekte und der empfohlenen Dosierung in vier Klassen. Unterschiedliche Klassen würden unterschiedliche Optimierungsstrategien erfordern, bevor ein Medikament weiteren Tests unterzogen wird.

(Duxin Sun und Hongxiang Hu)

Oben: Das STAR-System bietet einen systematischen Ansatz für die Auswahl eines Arzneimittelkandidaten und berücksichtigt dabei verschiedene Faktoren, die für den klinischen Erfolg eines Arzneimittels eine Rolle spielen.

Ein Arzneimittelkandidat der Klasse I hätte beispielsweise eine hohe Wirksamkeit/Spezifität sowie eine hohe Gewebeexposition/Selektivität. Das bedeutet, dass nur eine geringe Dosis erforderlich wäre, um seine Wirksamkeit und Sicherheit zu maximieren, und dass es der wünschenswerteste Kandidat für die Weiterentwicklung wäre.

Ein Arzneimittelkandidat der Klasse IV hätte dagegen eine geringe Wirksamkeit/Spezifität sowie eine geringe Gewebeexposition/Selektivität. Dies bedeutet, dass es wahrscheinlich keine ausreichende Wirksamkeit und hohe Toxizität aufweist, sodass weitere Tests eingestellt werden sollten.

Arzneimittelkandidaten der Klasse II weisen eine hohe Spezifität/Wirksamkeit und eine geringe Gewebeexposition/Selektivität auf, was eine hohe Dosis erfordern würde, um eine ausreichende Wirksamkeit zu erreichen, aber möglicherweise eine nicht beherrschbare Toxizität aufweisen. Diese Kandidaten müssten sorgfältiger beurteilt werden, bevor sie weitermachen.

Schließlich haben Arzneimittelkandidaten der Klasse III eine relativ geringe Spezifität/Wirksamkeit, aber eine hohe Gewebeexposition/Selektivität, was möglicherweise eine niedrige bis mittlere Dosis erfordert, um eine ausreichende Wirksamkeit bei beherrschbarer Toxizität zu erreichen. Diese Kandidaten haben zwar eine hohe klinische Erfolgsquote, werden aber oft übersehen.

Realistische Erwartungen an die Arzneimittelentwicklung

Für jedes Pharmaunternehmen oder jede akademische Einrichtung, die neue Medikamente entwickelt, ist es eine große Sache, wenn ein Arzneimittelkandidat das Stadium der klinischen Erprobung erreicht. Es ist enttäuschend, wenn die jahrelangen Anstrengungen und Ressourcen, die aufgewendet wurden, um einen Medikamentenkandidaten den Patienten zugänglich zu machen, so oft zum Scheitern führen.

Eine Verbesserung des Arzneimitteloptimierungs- und Auswahlprozesses kann den Erfolg eines bestimmten Kandidaten erheblich steigern.

Auch wenn es aufgrund der Natur der Arzneimittelentwicklung möglicherweise nicht einfach ist, eine Erfolgsquote von 90 Prozent zu erreichen, glauben wir, dass selbst moderate Verbesserungen die Kosten und den Zeitaufwand für die Suche nach einem Heilmittel für viele menschliche Krankheiten erheblich reduzieren können.

Duxin Sun , Professor für Pharmazeutische Wissenschaften, Universität von Michigan .

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