(Andrew Brookes/Getty Images) Wissenschaftler haben eine Form der Gen-Editing-Therapie verbessert und eine experimentelle Behandlung entwickelt, die vielversprechend für die Behandlung von hohem Cholesterinspiegel ist – einer Diagnose, die Auswirkungen hat Dutzende Millionen Amerikaner und mit einer Nummer verknüpft schwerwiegende gesundheitliche Komplikationen .
In neue Forschung Bei der an Mäusen durchgeführten Studie verwendeten die Forscher eine Injektion einer neu formulierten Substanz Lipid-Nanopartikel um CRISPR-Cas9-Genomeditierungskomponenten an lebende Tiere abzugeben, wobei eine einzige Behandlungsspritze den LDL-Cholesterinspiegel (Low Density Lipoprotein) um bis zu 56,8 Prozent senkt.
Im Gegensatz dazu ein bestehendes Von der FDA zugelassen Lipid-Nanopartikel (oder LNP; a winzig, biologisch abbaubar Mit dem Abgabesystem „Fettkapsel“ gelang es in Tests lediglich, die LDL-Werte um 15,7 Prozent zu senken.
Natürlich konnten diese Ergebnisse bisher nur an Mäusen nachgewiesen werden, sodass die neue Therapie noch viele weitere Tests erfordern wird, bevor wir wissen, dass sie sowohl sicher als auch beim Menschen gleichermaßen wirksam ist. Basierend auf diesen bisherigen Ergebnissen sind die Anzeichen jedoch vielversprechend.
Die Art und Weise, wie die Behandlung funktioniert, hängt mit einem Gen zusammen, das beim Menschen so genannt wird Angiopoietin-ähnliches 3 (Angptl3), das Proteine produziert, die den Abbau bestimmter Fette im Blutkreislauf hemmen.
Menschen mit einer Mutation in diesem Gen neigen dazu, geringere Mengen an Fetttriglyceriden und Cholesterin im Blut zu haben – ohne andere gesundheitliche Komplikationen zu zeigen – und das ist seit Jahren bei Wissenschaftlern der Fall Ich versuche, den Prozess nachzubilden , mit Behandlungen, die die Auswirkungen der Mutation wirksam nachahmen.
„Wenn wir diesen Zustand reproduzieren können, indem wir das Angptl3-Gen bei anderen ausschalten, haben wir gute Chancen, eine sichere und langfristige Lösung für hohe Cholesterinwerte zu finden.“ sagt Biomediziningenieur Qiaobing Xu von der Tufts University.
„Wir müssen nur sicherstellen, dass wir das Gen-Editing-Paket gezielt in die Leber einbringen, um keine unerwünschten Nebenwirkungen hervorzurufen.“
Im Rahmen der neuen Forschung entwickelte Xus Team eine neue Formulierung von LNPs namens 306-O12B, die auf das Gen abzielen und im Wildtyp therapeutische Wirkungen hervorrufen sollen C57BL/6-Mäuse die nach nur einer einzigen Injektion der Behandlung 100 Tage lang auf stabilen Werten anhielt.
Zusätzlich zur Cholesterinsenkung führte das Experiment zu einer Verringerung der Triglyceride im Blut der Tiere um 29,4 Prozent, wohingegen die von der FDA zugelassene Verabreichungsmethode nur eine Verringerung um 16,3 Prozent zeigte.
Die Arbeit baute auf Erkenntnissen auf vor ein paar Jahren veröffentlicht , als Xus Labor neue Wege fand, um die Effizienz der gezielten Genombearbeitung über LNPs zu optimieren, dank Optimierungen, die durch eine schwanzverzweigte Molekülstruktur der Lipide bereitgestellt wurden.
Durch das Verpacken der LNP-Hüllen mit Strängen aus manipulierter Messenger-RNA (mRNA) und Single-Guid-RNA (sgRNA), die auf das Angptl3-Gen abzielen, konnten die Forscher Nutzen daraus ziehen CRISPR Technologie, um das Gen auszuschalten. Dies wiederum reduziert die Produktion des Angptl3-Proteins um etwa zwei Drittel (65,2 Prozent), was dem Körper dabei hilft, Fette abzubauen, bevor sie sich im Blutkreislauf ansammeln.
„Wichtig ist, dass an neun der am häufigsten vorhergesagten Standorte keine Hinweise auf eine Off-Target-Mutagenese und auch keine offensichtliche Lebertoxizität beobachtet wurden“, so die Forscher erklären in ihrem Artikel .
„Das hier etablierte System bietet einen klinisch praktikablen Ansatz für die leberspezifische Bereitstellung von CRISPR-Cas9-basierten Genomeditierungswerkzeugen.“
Das Team geht davon aus, dass die Wirksamkeit der Knockdown-Behandlung bei Menschen wahrscheinlich ungefähr die gleiche ist wie bei Mäusen, wobei die Wirkung der Therapie aufgrund der Langsamkeit möglicherweise bis zu einem Jahr anhält (ihre eigenen Ergebnisse belegen das noch nicht). Zellumsatz in der Leber.
Bis wir mehr darüber wissen, wie 306-O12B im menschlichen Körper wirken könnte, wird diese Formulierung eines cholesterinsenkenden Medikaments nicht in Ihrer örtlichen Apotheke erhältlich sein.
Aber mit anschließenden Tests sei es eines Tages möglich, denken die Forscher.
„Die Ergebnisse dieser Studie könnten die systemische Bereitstellung von CRISPR-Maschinen zur Genombearbeitung in der Klinik voranbringen“, erklären die Autoren .
„Um die endgültige klinische Anwendung zu realisieren, sollten in Zukunft detailliertere präklinische Studien zur chronischen Verträglichkeit, zu Off-Target-Effekten und zur Wirksamkeit bei großen Tieren durchgeführt werden.“
Über die Ergebnisse wird berichtet PNAS .