Ein weit verbreitetes Epilepsiemedikament verursacht Geburtsfehler, und vielleicht wissen wir endlich, warum

Valproinsäure – ein häufig zur Behandlung eingesetztes Medikament Epilepsie und bipolare Störung – kann bei Einnahme während der Schwangerschaft zu Geburtsfehlern und Entwicklungsstörungen führen, der Grund dafür war jedoch lange Zeit ein Rätsel.

In einer Studie mit Mäusen und menschlichem Gewebe entdeckten Wissenschaftler nun, dass das Medikament einige embryonale Zellen in einen Schwebezustand versetzt, in dem sie nicht richtig wachsen oder sich teilen können.

Durch Erzwingen des Schlüssels Stammzellen Wenn Zellen in diesen Zustand gelangen, der als Seneszenz bezeichnet wird, kann Valproinsäure störend wirken Gehirn Laut der Studie, die am Dienstag (14. Juni) in der Fachzeitschrift veröffentlicht wurde, entwickeln sie sich im Mutterleib und verursachen daher auf der ganzen Linie kognitive und Entwicklungsstörungen PLOS-Biologie .

Schätzungsweise 30 bis 40 Prozent der Säuglinge, die der Droge im Mutterleib ausgesetzt sind, entwickeln kognitive Beeinträchtigungen oder Autismus-Spektrum-Störung , stellten die Studienautoren in ihrem Bericht fest, und diese Laborstudien geben Hinweise darauf, warum das passiert.

Bei einer Untergruppe der betroffenen Kinder kann die Exposition gegenüber Valproinsäure auch über das Gehirn hinausgehende Geburtsschäden verursachen Herz Fehlbildungen und Spina bifida, bei der sich ein Teil der Wirbelsäule nicht richtig bildet und das Rückenmark dadurch freiliegt.

Die neue Studie legt jedoch nahe, dass diese körperlichen Geburtsfehler, obwohl sie auch mit Valproinsäure zusammenhängen, durch einen anderen Mechanismus ausgelöst werden als die kognitiven Beeinträchtigungen, so Bill Keyes, Teamleiter am Institut für Genetik, Molekular- und Zellbiologie in Straßburg, Frankreich und leitender Autor der Studie, sagte gegenüber WordsSideKick.com.

Verwandt: Mit Autismus verbundene Gehirnunterschiede können bereits im Mutterleib festgestellt werden

Mäuse und Minigehirne

Laut der medizinischen Online-Datenbank wirkt sich Valproinsäure bei der Behandlung von Epilepsie oder bipolarer Störung auf verschiedene Weise auf den Körper aus StatPearls . Beispielsweise verändert das Medikament die Konzentration bestimmter chemischer Botenstoffe im Gehirn und verändert, welche Gene in einer Zelle zu einem bestimmten Zeitpunkt aktiviert werden können.

Valproinsäure kam erstmals in den 1960er Jahren als krampflösendes Medikament auf den Markt, doch in den 1980er Jahren wurde der Zusammenhang des Arzneimittels mit Geburtsfehlern deutlich. laut BBC News .

Spätere Forschung bei Nagetieren und Affen deutete darauf hin, dass das Medikament bei Einnahme in den ersten Wochen der Schwangerschaft die frühesten Stadien der Schwangerschaft stören könnte nervöses System Formation.

Diese Störung scheint etwa zu der Zeit aufzutreten, zu der sich das „Neuralrohr“ – ein hohler Gewebeschlauch, der später zum Gehirn und zum Rückenmark wird – bildet und schließt. Bei menschlichen Embryonen ist das typischerweise zwischen der vierten und sechsten Schwangerschaftswoche der Fall. nach Angaben der Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten (CDC).

Um zu verstehen, wie Valproinsäure dieses frühe Entwicklungsstadium beeinträchtigt, setzten Keyes und seine Kollegen Mäuseembryonen dem Medikament aus. Die Neuralrohre dieser exponierten Embryonen schlossen sich oft nicht, und später in der Entwicklung wuchsen bei den fötalen Mäusen auch ungewöhnlich kleine Köpfe und Gehirne.

Nagetierzellen, die Valproinsäure ausgesetzt waren, trugen Enzyme, die nur in Zellen vorkommen, die sich im Alter befinden. Dieselben Enzyme kamen in den Zellen gesunder, nicht exponierter Mäuse nicht vor. Diese Seneszenzmarker traten spezifisch in exponierten Neuroepithelzellen auf, einer Art von Stammzelle das später Gehirnzellen produziert.

Um zu prüfen, ob Valproinsäure Seneszenz in menschlichen Zellen auslösen kann, führte das Team ein ähnliches Experiment mit 3D-Clustern menschlicher Nervenzellen, sogenannten zerebralen Organoiden, durch.

Diese Organoide ähneln menschlichen Miniaturgehirnen, da ihre Struktur und Funktion denen eines Organs in Originalgröße ähneln. Die Forscher setzten die Organoide Valproinsäure aus und stellten fest, dass das Medikament die Neuroepithelzellen der Organoide in die Seneszenz trieb, genau wie es bei den Mäuseembryonen der Fall war.

Verwandt: Der Einsatz von Diabetes-Medikamenten durch den Vater könnte das Risiko für Geburtsfehler seiner Kinder erhöhen

„Das war einfach eine sehr schöne Bestätigung für uns, Organoide aufbauen und testen zu können und dann zu sehen, dass wir Seneszenz in genau demselben Zelltyp beobachten konnten“, sagte Keyes. Und da die Valproinsäure-Exposition die Neuroepithelzellen der Organoide in einen suspendierten Zustand versetzte, fielen die exponierten Organoide viel kleiner aus als Organoide, die dem Medikament nicht ausgesetzt waren.

Wie genau bringt Valproinsäure Zellen in die Seneszenz? Das Team stellte fest, dass dadurch ein bestimmtes Gen ausgebremst wird, das normalerweise während der gesamten Embryonalentwicklung inaktiv bleibt.

Dieses Gen kodiert für ein Molekül namens p19Arf, das normalerweise im Erwachsenenalter aktiv wird und dabei hilft, krebsartige und alternde Zellen aus dem Körper zu entfernen. Obwohl das Molekül bei Erwachsenen hilfreich ist, führt die Anwesenheit des Moleküls in Embryonen dazu, dass Schlüsselzellen altern und die Entwicklung des Nervensystems gestört wird.

Wenn das Team genetisch veränderte Mäusen, so dass sie kein p19Arf produzieren konnten, wurden die Nagetiere für einige der Wirkungen von Valproinsäure unempfindlich und die Gehirne der Mäuse konnten auf normale Größe heranwachsen.

Allerdings entwickelten die Mäuse immer noch Deformitäten in ihrem Rückenmark, was darauf hindeutet, dass Valproinsäure diese Defekte durch einen anderen Mechanismus verursacht, sagte Keyes.

„Ich denke, es ist eine Stärke der Studie, sowohl menschliche Organoide als auch Mausmodellsysteme zu verwenden“, sagte Richard H. Finnell, Professor am Center for Precision Environmental Health und verschiedenen anderen Abteilungen am Baylor College of Medicine, der nicht beteiligt war in der Forschung.

Die Organoid-Experimente bestätigten, welche Gene von der Exposition gegenüber Valproinsäure betroffen sind, und das Mausmodell zeigte, wie sich die Wirkung des Medikaments in laufenden Schwangerschaften entfaltet, sagte er Live Science in einer E-Mail.

Dennoch „gibt es viele Vorbehalte gegenüber unserem Modell“, sagte Keyes.

Beispielsweise setzte das Team seine Mäuse und Organoide über einen kurzen Zeitraum hinweg mehreren hohen Dosen Valproinsäure aus, während die Patienten im wirklichen Leben über einen längeren Zeitraum hinweg durchgehend eine niedrigere Dosis des Arzneimittels einnehmen.

Das hochdosierte, kurzfristige Regime in den Experimenten könnte daher bei Mäusen und organoiden Zellen einen „übertriebenen“ Effekt ausgelöst haben, der bei menschlichen Embryonen nicht unbedingt zu finden wäre, sagte Keyes.

Mit anderen Worten: Obwohl die Mäuse und Organoide in der Studie Seneszenz in einem großen Teil ihrer Neuroepithelzellen zeigten, wäre die Wirkung auf menschliche Embryonen wahrscheinlich lückenhafter, sagte er.

„Dann würde das Kind also letztendlich mit einigen Defekten in einer bestimmten Zellpopulation geboren werden“, sagte er, und theoretisch „führt dies dann zu kognitiven und Verhaltensdefekten.“

In Zukunft hofft das Team, seine Laborexperimente mit einer Valproinsäure-Therapie wiederholen zu können, die die reale Exposition genauer widerspiegelt, also niedrig dosiert und langfristig ist, sagte Keyes.

Diese Experimente sollten zusammen mit eingehenden genetischen Analysen weitere Details darüber offenbaren, wie sich die Exposition gegenüber Valproinsäure auf heranwachsende menschliche Embryonen auswirkt.

Bildunterschrift: Mäuseembryonen, die im Mutterleib Valproinsäure ausgesetzt wurden, entwickeln ähnliche Geburtsfehler wie menschliche Embryonen. Der Mäuseembryo ganz links auf diesem Foto war dem Medikament nicht ausgesetzt, die beiden rechten jedoch schon. Der mittlere Embryo hat eine Mikrozephalie (ein kleiner Kopf) und der Embryo ganz rechts eine Exenzephalie (wo ein Teil des Gehirns freiliegt).

Verwandter Inhalt:

Diese Gehirnstruktur kann bei Babys, die Autismus entwickeln, zu schnell wachsen

Ein Baby bekommen: Schwangerschaftsstadien nach Trimester

Endlich wissen wir, warum das Gehirn so viel Energie verbraucht

Dieser Artikel wurde ursprünglich veröffentlicht von Live-Wissenschaft . Lesen Sie den Originalartikel Hier .